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发表于 2008-4-2 11:51:05
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align=center]“时间依赖性” 与“浓度依赖性”抗生素“时间依赖型”抗生素：
范围：β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑
定义：当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度， 其杀菌效应不会再增加
特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌
“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间”
持效时间＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间
它已成为临床疗效的重要因素
关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度
血清药物浓度高于MIC的时间％(％T>MIC值)
％T>MIC值＝超过MIC的半衰期时间＋药物的PAE时间＋ 40％～50％的有效血药浓度时间
％T>MIC值时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。对于免疫功能正常的患者， β －内酰胺类抗生素的％T>MIC至少在40％～50％时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性
为了延长β－内酰胺类抗生素的血药浓度，使40％以上的给药间歇时间能达到MIC以上，其方法有以下5种：
⑴采用延长其排出的药物
泰能=亚胺培南+西司他丁（cilastatin）
艾罗迪=氨苄青霉素+丙磺舒（probenecid）
⑵低剂量多次给药
⑶持续静脉给药
⑷选用长半衰期而作用相等的β－内酰胺
类抗生素
⑸先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗
“浓度依赖型”抗生素：
范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素
定义：当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌效应
特点：⑴有首次接触效应(first exposure effect)
⑵有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性
氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日2 ～3次静点疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关。6岁以上可选用氨基糖苷类抗生素
PAE与投药间隔的新观点
抗菌药物后效应(PAE)是指抗菌药物全部清除后细菌恢复生长的延迟时间。各种抗菌药物对革兰氏阳性球菌都有程度不同的PAE，氨基糖苷类、碳青霉烯类及第四代头孢菌素对革兰氏阳性杆菌有中等程度的PAE，青霉素类及第一、二、三代头孢菌素则很少。
投药间隔时间取决于抗菌药物的半衰期、有无PAE及时间的长短以及其杀菌作用是否有浓度依赖性。根据抗菌药物的后两个特性，近年来国外学者提倡将抗菌药物分为浓度及时间依赖两大类，此观点已逐渐为我国医生所接受，并开始应用于临床。时间依赖性抗菌药物指抗菌作用不依赖其血药浓度，无PAE或很短，主要有青霉素类、第一、二、三代头孢菌素类等；浓度依赖性抗菌药物指杀菌作用依赖其血药浓度，有较长的PAE，主要有氨基糖苷类、喹诺酮类等：而碳青霉烯类、第四代头孢菌素类、大环内酯类等为介于浓度、时间依赖之间的药物，其杀菌作用不依赖血药浓度，但有一定的PAE。原则上对浓度依赖性抗生素应将一日药量集中使用，适当延长投药间隔，提高血药峰浓度；而时间依赖性抗生素，由于其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的MIC时间，与血药峰浓度关系不大，故其投药原则应缩短间隔时间，使24小时内血药浓度高于致病菌MIC的时间至少在14小时以上，动物实验结果提示，这种药物24小时连续静脉滴注可能比间断用药效果更好。
除药效学外，投药间隔还要考虑药物的副作用与血药浓度的关系。氨基糖苷类抗生素杀菌作用属浓度依赖性，但其毒性却与血药浓度不直接相关。国外已有较多临床报告表明，氨基糖苷类抗生素无论其半衰期长短，相同剂量每日一次应用与二、三次应用相比，其药效不变或更好，而肾毒性与高频耳毒性反而降低，因而此类药物可每天只用一次。同样属浓度依赖的喹诺酮类药物，因其毒性与血药浓度相关，故除半衰期很长的药物外，一般不建议每日应用一次。
虽然理论上可以将药物的投药间隔原则做出上述区分，但临床情况是复杂的，比如典型的青霉素类药物，它属于时间依赖性抗菌药物，但在低剂量无效时，如再增大剂量亦可收到良好疗效。其理由可能是在大剂量应用的情况下，其中一部分剂量被用来消耗β—内酰胺酶，剩余足够剂量来发挥杀菌作用。
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发表于 2008-4-2 11:51:00
