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大便做“药”：粪便菌群移植的前世今生
粪便菌群移植（FMT）—顾名思义，就是将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗。在国际合作组对此词进行统一之前，少数情况下被译为“粪便移植”、“粪菌治疗”和“肠菌移植”或“肠微生态移植”。
迄今，全世界已有数千例患者接受 FMT 治疗，这种新型疗法的迅速崛起使越来越多的患者受益。然而，FMT 受到日受关注的同时，也给美国食品和药品管理局（FDA）带来了新的挑战，如何衡量 FMT 的疗效与安全性？
近期，Medscape 医学新闻网推出专题报道，介绍 FMT 的前世今生，带你了解这种新型疗法带来的机遇与挑战。现将主要内容编译如下。
一种“神奇的”治疗方法
乍一看，“粪便菌群移植”更像是一种园艺学措施而不太像临床医学领域中的专有名词，因为简单而言，整个操作过程就如同将正常的微生物菌群“移栽”至胃肠道中。
而 FMT 治疗难辨梭状芽孢杆菌感染（CDI）患者达到将近 90% 的治愈率，确立了这种神奇的疗法在现代胃肠病学领域中举足轻重的地位—该适应症下迄今最有效的治疗方法，疗效甚至远超抗生素。FMT 的出色表现催生了大批新一代肠道菌群替代疗法的陆续问世，也为美国 FDA 的原始监管方式带来了冲击。
FMT 定义是指“将从健康个体中提取出的粪便悬浮液导入至另一个人的胃肠道以治疗某种特殊疾病”。该操作过程可以使用的移植物包括新鲜粪便、冻存粪便（现演变为胶囊形式）或者从正常粪便菌群中提取、加工和生物合成的微生物组合体。这种新型疗法简便易行，患者甚至可在家里自行实施，因而给相关规范监管工作带来了极大的挑战。
CDI：患者之痛
尽管 FMT 缺乏美学上的吸引力，但倘若你知道 CDI 是如何严重干扰了患者的日常生活，你就能明白为何该疗法如此之受热捧。
2013 年 5 月，在 FMT 工作组会议上，布朗大学沃伦·阿尔珀特医学院医学助理教授 Kelly 博士宣读了一份来自 CDI 患者的来信，信中患者描述了患病时期的痛苦经历。
“想象一下，自从患上 CDI 以后，就开始了频繁、不受控制腹泻的痛苦经历：腹泻时不能及时找到厕所方便，腹泻前没有任何预兆，卧床休息时、吃饭时、散步时甚至驾车时随时可能出现便意；你能想象得到那种难堪，有时不得以弄脏自己、弄污衣服、床单甚至你的家；你能感受到作为一个家庭成员帮助患者清理时的内心感受吗……”
Montefiore 医疗中心胃肠科爱因斯坦学院医学教授 Brandt 博士表示，CDI 不仅给患者生活造成极大痛苦，还会增加患者死亡率 2 倍以上。原发性 CDI 患者死亡率约 4%，继发性 CDI 患者死亡率高达 12%，而相较之下，没有患 CDI 的腹泻患者死亡率仅 2%。此外，CDI 还极大地增加了患者经济负担，平均总花费金额高达 32198 美元。
CDI 之源：抗生素滥用
约翰霍普金斯医院名誉教授 Bartlett 博士的研究小组于 1978 年发现，难辨梭状芽孢杆菌是抗生素相关腹泻和伪膜性肠炎的主要病因，而引发 CDI 的三个主要风险因素包括抗生素暴露、高龄和住院。
其中，使用抗生素是引发 CDI 的最常见原因，从 20 世纪 70 年代开始使用克林霉素，到后来使用氨苄青霉素或阿莫西林，再到如今使用的广谱头孢菌素和喹诺酮类药物。美国传染病学会（IDSA）CDI 指南强调，如果存在难辨梭状芽孢杆菌耐药菌株，那么该菌株的出现几乎可能与任何抗生素用药有关，且 CDI 风险随着抗生素暴露时间延长以及暴露抗生素种类增加而增加。
Bartlett 博士表示，CDI 相关住院率自 2001 年起开始显著上升，在美国每年约有 70 万例新发 CDI 病例，占各类感染病例的 10% 左右。
Kelly 博士认为，滥用抗生素是造成 CDI 发生率增加的主要原因，她本人曾目睹了很多例 CDI 病例都是由于不恰当地使用抗生素导致的，如治疗“鼻窦感染”或牙科手术的围手术期用药等。她鼓励医生仔细考量抗生素用药，她还看到过有病人因非必需抗生素用药而死于 CDI。
抗生素治疗背后的错误逻辑
美国胃肠病学院（ACG）指南定义 CDI 为“排除其他原因导致的腹泻、因产毒素的难辨梭状芽孢杆菌或其毒素导致的急性腹泻”。标准治疗指南强调停止违规使用现有抗生素，而改用其他抗生素治疗。
而选用 FMT 治疗方案的理由就是，在常规抗生素治疗扰乱正常肠道菌群之后，往往会发生 CDI。Brandt 博士表示，FMT 使用来自健康供体的粪便，目的就是使患者结肠内重新导入正常菌群、重建肠道微生态环境，从而使患者对难辨梭状芽孢杆菌的定植具备更强的抵抗力。
加拿大皇后大学医学院副教授 Petrof 博士同圭尔夫大学分子与细胞生物学副教授 Allen-Vercoe 博士一道，共同开发了一种人工合成的粪便移植物用来治疗 CDI。他们表示，使用更多的抗生素去治疗一种很大程度上由抗生素用药导致的感染，道理上说不通，这种做法如同火烧草坪祛除杂草一样。
鉴于此，治疗 CDI 的标准疗法最后以失败告终、复发性 CDI 发病率也持续上升实为意料之中的事情。因此，需要探索一种新方法治疗该病，旨在重新补充或更换患者肠道内的保护性微生物菌群。
现有指南推荐治疗方案
ACG 建议，对于 CDI 初次发病的患者，应停止现有抗生素用药，并使用甲硝唑治疗轻 - 中度感染病例；对于重度 CDI 或甲硝唑治疗无效的 CDI 患者，ACG 建议使用万古霉素；CDI 首次复发者，可重复使用初次发病时的药物，若此次发病为重度 CDI，可改用万古霉素；对于再次复发者，ACG 推荐使用万古霉素大剂量冲击；对于第三次发作者，ACG 建议可考虑使用 FMT 治疗。
IDSA 多个指南现正在修订中，但都没有将 FMT 纳入其中。
Brandt 博士表示，ACG 的指南用于大多数 CDI 患者是有效的，但是仍有 15%-35% 的复发率，且每例后续复发的病例再次发作的风险增加，如二次复发后发生第三次发作的风险增加至 65%。
寻求抗生素治疗 CDI 的替代疗法之 FMT 的快速崛起
抗生素治疗 CDI 的高失败率催生了 FMT 疗法的迅速崛起。虽然早在公元 4 世纪和 16 世纪分别由中国医学先驱葛洪和李时珍已尝试过使用粪便移植的方法，但直到 2010 年由 Silverman 等发表了一篇概念验证性论文之后，FMT 才真正开始逐渐走进人们的视野。
研究人员在文中描述了 7 例使用 FMT 方法（家中自行灌肠）成功治愈的病例，患者们均为复发性 CDI 且用其他治疗方案无效。自从使用 FMT 治疗之后，这些患者中再没有人出现过 CDI 复发（包括 3 例后来使用抗生素治疗泌尿系感染或髋关节置换围手术期预防用药者），且没有发生不良反应。
研究过程中，指导粪便供者和受者使用一瓶非抑菌性生理盐水、一个标准的 2 夸脱容量的灌肠袋包和一个标准的 1L 搅拌机。从供者处获取 50ml 粪便，在 30min 内加入 200ml 生理盐水，并在搅拌器中混匀，将约 250ml 的混合物导入灌肠包中；受者呈左侧卧位，尽量延长灌注混和液时间。
研究人员指出，低剂量 FMT 灌肠成功的案例表明，可以不通过结肠镜或鼻饲插管完成结肠正常菌群的再植。
Brandt 等后来开展了一项多中心、长期随访观察性研究，94 例患者接受结肠镜 FMT 治疗 CDI，随访其中 77 例患者。结果发现，FMT 后 3 天和 5 天腹泻治愈率分别为 74% 和 84%，总体初步治愈率为 91%，没有病例出现明显的 FMT 相关性不良反应。
Nood 等对 43 例 CDI 患者进行随机对照研究，结果发现，FMT 比万古霉素有效率高出 3 倍，这个中期分析结果使得该临床试验得以提前结束。实验组和对照组不良反应唯一的差别在于，灌肠组在灌肠当日出现了轻度的腹泻和腹痛。研究人员报道称，经 FMT 治疗后，患者粪便中的细菌多样性与健康供体相似。
FMT 逐渐得到主流认可
有关 FMT 成功治愈 CDI 患者的诸多案例令人欢欣鼓舞，复发性 CDI 患者开始向胃肠病和传染病专家寻求 FMT 治疗；专家们反过来也开始为 FMT 制订标准化操作流程。
Catherine Duff 就是一名 CDI 患者，使用丈夫的粪便、在医生为其检验粪便安全性后，在家中自行 FMT 后治愈，因而建立了“粪便移植基金会”（http://thefecaltransplantfoundation.org/）以帮助更多的患者。后来还有患者一起建立了国际性网站“The Power of Poop”（http://thepowerofpoop.com/）惠及其他患者。
截至 2012 年底，几个国家数十名医生开始采纳 FMT 疗法，研究人员也开始研制胶囊冷冻粪便以及基于正常健康人粪便而人工合成的粪便移植物。私营公司陆续开始提供供者粪便样本检测的服务（800 美元 / 样，通常不能通过保险公司报销）。
FMT 产业化趋势
随着临床逐步认可了 FMT 的治疗效能，研究人员也同时开始寻找家庭搅拌机式灌肠 FMT 的替代方式，包括生产制造 FMT 成品、粪便银行、使用冷冻粪便代替新鲜粪便以及探索人工合成的替代品。
Rebiotix 公司研发出产品“RBX2660”，一种从新鲜粪便中提取的标准化“菌群悬液”，并获得 FDA 的快速审批资格。华盛顿大学医学院感染病科 Dubberke 博士等，于 2014 年 10 月初报道了 2 期安全性数据，结果显示，使用这种新产品没有发生严重的治疗相关性不良反应，总体治疗有效率为 87.1%。
临床医生若想要实施 FMT 而不愿自行制备粪便样本，可以尝试求助如 OpenBiome（http://www.openbiome.org/）这样的非盈利性粪便银行。
Kelly 博士表示，OpenBiome 能够以公道的价格为大多数临床医生和研究人员提供粪便样本（250 美元 / 剂），这对于患者而言非常有利，尤其是那些不能找到合适供者或没有能力偿付供者样本安全性检测的患者；对于医生，同样可节省很多用于供者样本筛选的时间。
Kelly 博士认为，选择 OpenBiome 还更为安全，公司会在捐赠过程中仔细筛查每位供者的健康状况，封存所有样本 30 天时间，直到供者接受再次筛查，并对所有样本分装保存多份安全样本。
也有其他机构正在建立自己的粪便银行。得克萨斯大学健康科学中心传染病中心主任 DuPont 博士，现正在协助得克萨斯医学中心的两家医院建立 FMT 服务体系，他建议医生同他们所在医院的血库机构合作，构建供者筛选和样本保存。
波士顿儿童医院和马萨诸塞州总医院小儿感染病科 Youngster 博士等报道称，使用从健康供者粪便提取研制的冷冻胶囊治疗 20 例 CDI 患者，单次 15 粒胶囊用药后使患者腹泻完全缓解率高达 70%，经第二疗程治疗后缓解率可达 90%。
Youngster 博士表示，这项研究是一项小样本研究，看起来口服冻粪胶囊后患者耐受良好、安全且获得与其他形式 FMT 相似的成功率。自该研究结果发布以来，研究小组又用此法治疗了 20 例患者，其结果与前者相似。
如果可以识别、培养、合成粪便中发挥治愈作用的关键细菌，那么就无需考虑收集、检测和制备供者粪便样本而实施 FMT 的问题了。为此，Petrof 和 Allen-Vercoe 博士已经开发出了并持有肠道“RePOOPulating”的专利。
他们使用该方法对 3 名复发性 CDI 患者进行原理验证性试验研究，这 3 例患者都至少使用过 3 个疗程的甲硝唑或万古霉素治疗失败，通过结肠镜接受 RePOOPulating 后 2-3 天，所有患者症状均消失，并维持无症状状态长达 6 个月时间。
该项专利申请所涉及到的粪便合成制备物是由几种细菌菌株混合而成，样本来源为既往 5 年内没有使用过抗生素的健康供体粪便。其中，排除了已知的致病菌、对亚胺培南或万古霉素（或两者）有耐药倾向的细菌以及那些难以培养或生长不稳定的细菌。
美国 FDA 开始关注 FMT
随着 FMT 日益受到开发部门的关注，其安全性问题也逐渐开始得到重视。在 2013 年 4 月，美国 FDA 发布了一项令临床医学界吃惊的声明：FDA 开始将人类粪便视作一种未经批准的药品进行监管，所有 FMT 操作流程和临床试验开展前都需要获得研究性新药（IND）批准。
FDA 设立这项规定的理由是：粪便中的微生物菌群既是一种生物制品又是一种用作 FMT 的药品，使用目的是“预防、治疗或治愈疾病”或者“旨在影响人体的任何功能结构”。
这项监管举措一经提出，立即受到来自临床医生、研究人员和患者支持团体的关注。2013 年 5 月 3 日，FDA 生物制品评价与研究中心联合国立过敏和感染病研究院举办了一场公开研讨会，针对 FMT 科学和监管问题给予公众回应。
本次研讨会上，一些资深的临床医生和 FMT 研究人员进行了专题演讲。专家们指出，目前已报道了将近 700 例应用 FMT 的病例，结果显示，患者几乎没有不良反应，且治愈 CDI 腹泻的有效率高达 90%。与此同时，也有一些专家担忧，IND 需求令会使得很多患者不能及时获得 FMT 治疗。
Duff 女士向 Medscape 记者表示，“正如其他患者那样，我在 2005 年 -2012 年期间反复发生 CDI 达 8 次，2012 年我所面临的选择就是，要么结肠切除，要么 FMT。CDI 患者当面临各种抗生素用药或延长疗程治疗均无效时，会濒临绝望、抑郁甚至倾家荡产，而换来的仅是反复用药不断地摧毁着肠道的微生态环境。因此，确保 FMT 简单易得将拯救很多生命，还有什么比这一点更重要的呢？”
官方新态度
在 2013 年 5 月研讨会结束之后，美国 FDA 虽然仍保留有 IND 要求令，但已不再强制暂停 FMT 了。一位 FDA 发言人向 Medscape 记者坦露，FDA 仍考虑将 FMT 视作一种未经审批的新药以及一种未获官方许可的、需要申请 IND 的生物制品来对待，但正如官方在 2013 年 7 月发布的指南所描述的那样，FDA 会考虑采取“自由裁量权”临时政策用于那些标准疗法治疗无效而使用 FMT 的 CDI 患者。
FDA 打算在考量如何解决 FMT 监管问题的同时，继续使用自由裁量权暂时应对现状。想要对患者实施 FMT 治疗的临床医生，不必首先申请获得 IND 批准，但应获得“患者或其法定代理人对 FMT 疗法充分的知情同意”。
知情同意书应包括声明 FMT 产品治疗 CDI 是临床观察性质的方法，同时须提到可能发生的风险。医生对 FMT 使用方法或关于 IND 申请有任何疑问，欢迎致电 FDA 1-800-835-4709 或 240-402-8010，或是发送电子邮件至 OCOD@fda.hhs.gov。
据 FDA 发言人透露，该机构有权监管粪便银行，无论 FMT 来自粪便银行还是来自个体供者。如遇几种特殊情况可行使“自由裁量权”，如 FMT 样本取自已提供给一名患者的供者。FDA 目前正在考虑对 2014 年指南草案进行修订，以便于无其他药物可用的 CDI 患者更为容易地获得 FMT 治疗。
FDA 监管 FMT 时要面对的另一个难题就是，将 FMT 视作一种组织还是一种移植物。这个问题类似于监管从脐带血中提取造血干细胞进行移植时要面临的难题一样。
Kelly 博士表示，粪便是一种异质性的物质，主要由细菌和水组成，也含有病毒和真菌、这些微生物的代谢产物、未消化的食物、胆汁、胆红素、胆固醇、无机盐、死细胞以及来自肠壁上的粘液。
结肠微生态环境在人体内形成一个呈共生关系的系统去行使各项功能，如同一个器官或一种组织一样精密而复杂。FMT 意指将一个人的完整粪便体系灌注进另一个人的肠道环境中，旨在移植另一个人肠道里的整套微生物菌群。
而这种高度复杂的菌群移植不可能视作一种“药物”来监管，因为人们是无法为这种微生物菌群体提供确切的定量数据或定植量化指标的，且不同供体提供的样本差异性也很大。
FMT 未来之路在何方
目前，研究人员普遍认为，在其他抗生素药物治疗复发性 CDI 患者无效的前提下，可以尝试为患者提供另一种安全而有效的方法—FMT。现有 FDA 指南予以临床医生一项临时权利，准许其在获取患者充分的知情同意的情况下，为患者实施 FMT 治疗。
新型 FMT 实施形式如冻粪胶囊或生物合成制剂，有望于未来几年内成为 FMT 治疗方案的备选样本形式。与此同时，美国胃肠病学会中心 - 肠道微生物研究和教育（http://fmt.gastro.org/）为广大医生提供有关 FMT 的最新信息。
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发表于 2016-4-9 01:28:00
发表于 2016-4-9 01:28:01
