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本帖最后由 乔-乔 于 2012-11-8 22:51 编辑
自盘尼西林发明以来，我们不断面对抗药性细菌的产生，多重抗药性微生物(multiple drug resistant organism; MDRO)，包含抗甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MRSA)、对万古霉素抗药性肠球菌(vancomycin-resistant enterococci; VRE)和某些革兰氏阴性杆菌，如鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)对于除了imipenem以外或所有抗生素有抗药性，而有些菌种像Stenotr-ophomonas maltophilia、Burkholderia cepacia及Ralstonia pickettii本身就对广效抗生素具有抗药性。以往的观念认为抗药性细菌可能来自抗生素选择性的压力，也认定抗药性的细菌只会出现在医疗院所或是使用过抗生素的病人身上。在1980年代在美国报导了小区型的抗甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(community-aquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus; CA-MRSA)，发现感染的族群多为年轻且健康的人。多重抗药性的鲍氏不动杆菌(multidrug-resistant Acinetobacter baumannii; MDRAB)也是台湾本土的问题，使得我们对于感染控制更添加困难度。新型抗生素的研发不似过去突飞猛进；医界可利用的抗生素也因此受限，甚至面临无药可用的窘境。要突破困境的方式，除加强对这些微生物的认识外，并了解其感染途径及有效预防措施，落实并发挥感染管制之效。
(本文摘自Management of Multidrug Resistant Organism in Healthcare Setting, 2006, Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee)
前 言
公元1928年，英国科学家佛莱明(Alexander Fleming)在培养细菌的过程中发现培养皿遭霉菌污染，发现霉菌会制造某种成分抑制细菌的生长，这就是第一个被发现的抗生素—盘尼西林。随着时代的进步，越来越多种抗生素陆续被发现，用来协助对抗并治疗各种疾病，现今约有15种不同种类的抗生素，解决人类许多感染问题，更因此延续宝贵的生命，在20世纪，人类对细菌的战争似乎占了上风，然而随着这些药物的大量使用，除了用在人体，也被广泛使用在鱼类、动物及植物上。因抗药性造成治疗失败、延长住院天数、甚至死亡的问题也随之而来，抗药性的出现其实是一个自然的生物学现象，不论何种抗生素、剂量、使用时间或是治疗何种感染症，在细菌间造成了选择性的压力，而产生了所谓抗药性的菌株。过去，人类透过发展新的抗微生物制剂以克服细菌抗药的自然现象。发展抗生素的工业在1930至70年代特别的兴盛，后来发展的脚步渐缓，一部分是以为感染症已被成功的征服了。逐渐的，由于缺乏新颖、万能、完美药物来对付新的抗药性菌株，细菌借着抗药基因的累积，不断的挑战现有的抗生素，微生物可能衍生出不只对一种抗生素产生抗药性，于是有多重抗药性微生物(multiple drug resistant organism;MDRO)的出现。
以流行病学来说，MDRO主要是以细菌为主，其定义是对一种以上的抗生素有抗药性的微生物[1]。虽然字面上细菌只对一种抗生素有抗药性(例如MRSA、VRE)，但这些微生物经常对现行的抗生素都具有抗药性。一般而言，感染MDRO的临床表现与一般感染症症状相似，然而，临床上可选择的治疗药物通常有限。
例如，在20世纪90年代由VRE所造成的感染来说，当时便缺乏具有疗效的抗生素。现在虽然已有可治疗MRSA及VRE感染的抗生素，但临床上对也已经出现对各种新的抗生素产生抗药性菌株。相同的，对于具有广谱性乙型单环酰胺酉每(extended spectrum beta-lactamase;ESBL)有抗药性的革兰氏阴性菌来说，可供治疗的选择也相当有限。其它像临床上常见的Acinetobacter baumannii 对imipenem以外的所有抗生素都有抗药性及本身就具有多重抗药性的Stenotrophomonas maltophilia。
MDRO的盛行率随着时间、区域及健康照护环境的不同而异。例如，VRE在20世纪90年代初在美国的东部出现，但是直到数年以后才在美国的西部出现。医疗照护的规模大小和质量也会影响MDRO的盛行率。设有加护病房(尤其是医学中心)的MDRO感染盛行率会比没有加护病房的医院高。抗药性的比率和医院规模的大小亦有非常强的相关性[2]。
以MRSA为例，1961年Jevons首先在英国分离出来。初期，由医院病患身上所分离出来的金黄色葡萄球菌有20%-25%为MRSA。1999年，美国国家医院感染监视系统(National Nosocomial Infection Surveillance;
NNIS)从加护病房的病人身上所分离出来的金黄色葡萄球菌有超过50%为MRSA；到了2003年，MRSA的比例为59.5%[3]。
对ESBLs、fluoroquinolones、carbapenems 和aminoglycosides等有抗药性的革兰氏阴性菌的盛行率同样也有增加的趋势。1997年在SENTRY监测计划中发现，Klebsiella pneumoniae，对于ceftazidime及其它第三代头孢子素有抗药性的比例高达9.7%。到了2003年由美国国家医院感染监视系统(NNIS)中分离出来的
K. pneumoniae抗药性增加到20.6%。同时Pseudomonas aeruginosa对fluoroquinolone的抗药性从23%增加到29.5%。在1994至2000年期间，一篇回顾的研究发现在43个州的加护病房中对ciprofloxacin的敏感性从86%减少到76%，和在美国短暂的增加fluoroquinolones的使用有相关[4]。
医院是抗药性问题最重要的一环，一旦MDRO侵入医院，会因许多免疫力低或重症的病患，使用过多抗生素产生的选择性压力，导致大量的细菌由移生病人或感染的病人身上传播出去(移生的压力)，造成这些有抗药性菌种的传播甚至持续的发生。当然传播的程度也受是否落实感染管制措施的影响。目前已证实加护病房内MRSA的易感宿主，如患有严重疾病者，特别是免疫功能不全者、最近接受手术者或者身上插着管路者(如导尿管或气管内插管)[5]。另外，在多间医院就医且常在急性照护机构与慢性长期照护机构往返也会增加MDRO感染的机会，这样也可能会增加院内感染不同抗药性菌种的的交互作用，进而产生MDRO的严重感染疾病。
病房单位的MDRO感染率也有日益增多的趋势。许多研究显示MDRO会藉由医护人员的双手传播给病人。若MDRO主要是存于肠胃道时，病患周围的环境表面应格外注意，因医护人员的手极易在照顾病患过程中，藉由着接触病患周围的环境表面时受到染污，尤其是病患有腹泻情形。如果没有确实洗手和使用手套的规范，医护人员更容易把MDRO传播给病患。因此，感控措施的持续监测对MDRO的控制是很重要的。医护人员偶尔会移生MDRO，但是很少会成为传播原，除非有其它的因素例如慢性鼻窦炎、上呼吸道感染及皮肤炎等，才会增加细菌传播的机会。
感控措施介入
过去常用来控制或者根除MDRO的感控措施有7项。这些方式包括行政体系方面的支持、抗生素的谨慎使用、常规或加强流行病学监测能力、标准和接触的隔离措施、环境评估、医护人员感染控制的教育课程及去移生化的治疗。这些介入方式提供医疗院所控制MDRO的建议准则。感控措施方式以不同的组合方式推动，会带来不同的结果[1]。
一、行政体系方面的支持
几份研究报告指出及感控专家也强烈的建议，行政方面的支持和介入对MDRO的成功控制是重要的。除了主动的培养监测需要行政方面的支持，另外还需要财政及人力资源方面的行政支持的介入措施包括︰1.确保改变医疗操作系统，能提供快速且有效的信息交流，例如计算机操作系统能提示病患之前曾被MDRO移生或感染。2.医院内要提供足够数量且完善的洗手设备和含酒精的干式洗手液。3.为了提升照护质量，避免院内交互感染，严格要求全体员工确实执行手部卫生、标准和接触隔离措施。4.直接观察医护人员配合感控措施的情形，并及时回馈医护人员有关细菌盛行率的信息。5.加护病房有"操作指引"，当有计划的介入措施时能分析其架构、过程及结果，确认是否的确需要行政方面资源。参与目前已存在的或者创造新的跨医院联盟，研商并处理各项与日俱增的MDRO问题，这也是需要行政方面的协助。
二、教育
有许多研究证实针对整个医疗体系或以病房为单位，所设计的感染控制教育课程能有效降低MDRO的发生率。教育的重点是增加对MDRO的认识，鼓励行为的改变，满足医疗体系想达到的控制目标。不管想要的改变是有关于手部卫生、或开立抗生素的模式或者其它想要达成的目标，加强整体的共识感和建立一个文化，对于介入措施的成功与否是很重要的。加强手部卫生并配合其它感染控制方法的教育活动，在不同等级的医疗照护体系中都能有效的减少MDRO的传播。
三、谨慎的使用抗生素
MDRO的控制措施必需包含小心谨慎的使用抗生素。在数个研究中发现，改变抗生素处方能短暂降低MDRO的发生，尤其是对某些多重抗药性的革兰氏阴性杆菌。像是由Clostrilium difficile所造成的腹泻也和抗生素使用模式的改变有关。对MRSA和VRE的控制，有些会尝试去限制抗生素的使用量，
但是这个方法对MDRO重要性仍不清楚。
就降低抗药性来说，单单限制抗生素的使用量可能会导致失败，失败的原因可能还需要考虑其它因
素，包括1.抗生素使用时最初的选择压力和微生物本来就存在的抗药性相比的结果；2.使用量的不
适当限制；3.对于这种介入措施方法的观察时间不足。曾有研究将上述的2和3项的限制纳入研究设计中，结果证明将抗生素的处方由ticarcillin/clavulanate换成piperacillin-tazobactam，会减少VRE的盛行率。除非致病菌不明，或之前药物治疗无效的严重感染时需要使用广效抗生素，否则须谨慎使用广效抗生素，包括使用有效的抗生素来治疗感染、使用窄效的抗生素、治疗感染而非染污、避免不必要且过长
时间使用、限制广效性抗生素的使用等等。
四、多重抗药性微生物的监测
监测对MDRO的感染控制计划来说是重要，它能够侦测到新兴的病源体、监测流病趋势和评估介入措施的效力。MDRO监测策略包括常规的临床照护所获得的微生物实验结果，或是对无症状的移生病人运用主动的培养监测。
1.常规的临床监测
常规的临床检验中分离出的微生物是监测MDRO最简单的方法。这种方法不管是在医疗院所或小区内，对于侦测以前没被发现的新兴MDRO特别有用。此外，这些可作为整个医院或者是特定单位的抗生
素感受性试验总结报告，当作某个病原体抗药性的盛行率。这样的报告对于监控已知的抗药性菌种的变化可能有帮助，不论是新兴的抗药性菌种或传播方式的改变；提供临床医师使用抗生素的参考或规范。
在特定的病房单位或医院，利用临床的细菌培养结果，可以计算出MDRO的发生率。此种方式可以监测MDRO流行的趋势，并且评估感控措施的影响或成效。但这样的方式也有其限制性，如单就临床的细菌培养结果，没有配合病人的临床信息，无法区分感染或是移生，也无法得知造成MDRO相关的疾病盛行率，及不能证明病人是在哪个单位或是族群中得到移生的。另一方面，被移生的病人在临床的细菌培养有可能侦测不到。尽管这些限制，最近有一个联合多个医学中心的研究显示，以临床培养结果为基础发生率和经由使用主动培养监测所得到的MDRO实际上的传播率非常相近。这些结果建议单独以临床培养结果为基础来测量发生率对监测MDRO传播率的变化来说，也许是一个有用的替代方案。
临床培养结果也可以用来鉴定特定的病患族群或单位中由MDRO所造成的感染症。但是这个策略须要先调查阳性培养结果的周围环境，以区分移生和感染菌，这个方法对于判定MRDO对医疗院所造成的
影响是有帮助的。
有很多的研究学者使用分子分类的方法来选择所分离出的菌种，以确认移生菌的传播，且增加对MDRO传播方式的了解，及在医疗院所中所采用的介入措施的效果。
2.主动培养监测
监测MDRO的另一个方法是运用主动培养监测(active culture surveillance; ASC)来发掘移生的病患。对某些MDRO来说，如果在常规的临床照护中采取培养的检体是鉴定移生的主要方法，那移生检测结果可能被延迟耽误或者完全错过。有几个研究者的报告在有新的病原体出现时，用主动培养监测来确认特定病原体的流行病学。此外，有几份报告推论如果主动培养监测与接触隔离措施一起使用，可直接减少或根除MDRO。不过，并非全部的研究都有相同的共识。尽管使用主动培养监测，MRSA的控制不佳还是曾被报导。在一个为期10周的研究中，尽管主动培养监测的结果并没有告知参与的研究人员，还是无法确认在内科加护病房内MRSA或是MSSA的交互感染。有些研究者建议，参与者的程度和对标准防护的落实对传播的预防，可能是一个较重要的决定因素。有证据显示即使是小型医院，对减少MRSA来说，主动培养监测和隔离措施还是有其一定的效果。然而，这些作者也注意到在已发表的调查中，所存在方法上的弱点和不适当的报告，使得要排除其它可以减少MRSA的解释变得困难，因此推定很难去评估只有使用积极监测和隔离方法的确切贡献度。
数学模式的研究已经被用来评估使用主动培养监测对控制MDRO的影响。用一个这样的研究来评估介入措施和减少VRE传播的关系，发现使用主动培养监测可能比没有使用培养的族群减少39%的传播，而主动培养监测如果和隔离措施并用，可减少65%的传播。
对小型医院来说，主动培养监测的经验只是成功控制成果的一部份。一项为期6年的研究报告指出运用多方面的控制计划，包含使用主动培养监测，可成功的减少ESBL。
但也有报告认为主动培养监测的使用对地方性多重抗药性的格兰氏阴性杆菌(multidrug-resistant gram negative bacilli; MDR-GNB)的控制或许是不需要的。
3.主动培养监测成功要件
当决定使用主动培养监测时， 且要成功的实施，还需要其它方法的配合，包括︰
(1)要有采集适当检体的人。
(2)要有可进行培养的微生物实验室的人员。
(3)要有工具将结果传达给直接照护者。
(4)要能够针对一个阳性的培养结果，实时的作出隔离措施的决定(如接触预防)。
(5)要有能够严格执行其它隔离措施的机制。
4.主动培养监测的族群
以主动培养监测为研究目的人口界定并不清楚，且在各已发表的报告中也不相同。有些研究者选择被认为具有较高的风险会被多重抗药性微生物移生的病患群，而选择的要素包括(1)所在位置(如加护病房，其MDRO所占的比例较高)。(2)抗生素使用的病史。(3)本身具有潜在性疾病。(4)住院时间过长。(5)暴露于其它被多重抗药性微生物移生的病患。(6)由其它已知多重抗药性微生物带原者盛行率高的医
院转院而来的病患。(7)最近住过院或住在护理之家的病史者。
试图为主动培养监测界定更清楚的目标族群，研究者必须尝试去设计一些用来识别出住院时具有较高风险会被移生的病患的前置作业。关于决定主动培养监测目标族群，应要参考该医院以及常和该院交流的医院，院内MDRO移生的发生率及盛行率。
5.主动培养监测的时机
主动培养监测的最佳时机和时间的长短很难被介定。在很多报告中，细菌培养通常在入院时或者是由某些特定单位(如加护病房)移出或移入时采集。另外，有一些医院周期性的采集细菌培养(如每个礼拜)以侦测无症状的传播。其它医院则是以是否有被MDRO移生的风险为基础来采集细菌培养，如抗生素的使用、暴露于被多重抗药性微生物移生的病患、或者是在高危险的单位住院时间过长。
6.主动培养测监的方法
主动培养监测的方法，可能因细菌的不同而有所不同。
MRSA︰建议由鼻孔采集培养可辨识出大部分的病患，而直肠周围及伤口的培养则能辨识出额外的带菌者。
VRE︰对VRE来说，粪便、直肠或者直肠周围的拭子通常被认为是一个灵敏度高的侦测方法。有一个研究提出直肠拭子仅能侦测出60%的VRE的带菌者，且其结果会受粪便密度影响，然而在其它文献中并没有记载。
MDR-GNB︰有几种方法已被用来侦测MDR-GNB，包括直肠周围或直肠拭子的单独使用，或合并口咽、气管内、腹股沟或者伤口的培养。有许多革兰氏阴性菌缺乏标准化的筛选工具，使得要分离一些特别的MDR-GNB的过程特别复杂。
快速侦测的方法︰如果使用传统的培养方法来作监测，通常会延迟2-3天才有结果。我们需要的是快速、高敏感性且特异性的检验方式，以MRSA为例，现在已有商业配方利用基因序列的方式达到快速鉴定的目的( |
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发表于 2008-4-29 00:28:00
发表于 2008-4-29 00:28:01
