流行背后丨今年我国流感的深度解析（胡必杰教授力荐）

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流感背后——今年我国流感的深度解析
周密 苏州大学附属儿童医院药剂科
最近，无论哪一种媒体上面关注度最高的公共卫生问题可能都要算是“流感”了。这场流感的风波似乎已经席卷了大江南北。那么，除了直观印象，实际情况如何呢？
中国疾病预防控制中心（CDC）下属中国国家流感中心在2017年最后四个监测周第49-52期12月4日-12月31日的流感监测周报中指出[1]：南、北方省份流感活动均处于冬季流行季节水平，且仍呈持续上升趋势。目前检测到的主要是流感病毒B型。
历史
流感是流行性感冒的习惯性简称，指的是由于流感病毒导致的呼吸道和其他脏器的疾病。每年都会在冬春季有不同程度的流行。在健康儿童和成人中通常是一种急性、自限性的疾病。流感病毒是一种RNA病毒，有A（甲）、B（乙）、C（丙）、D（丁）四种亚型（第四种亚型是近来新提出，部分资料仍然认为是三种）。通常是通过打喷嚏、咳嗽在空气中形成的气溶胶被人体吸入而导致感染和传播。
流感是一种古老的疾病。最早的关于流感症状的描述，早在2400年前希波克拉底就进行过大致的描述[2-4]。目前学界比较公认的历史上最早的流行发生在公元1510年[5]。
在现代社会影响深远、时间比较早的一次大流行是1918年在全球范围的大流行。


1918年全球流感大流行的漫画
图片来自于：视觉中国


这次流行仅1年的死亡率，就超过了腺鼠疫的死亡人数[6]。华东师范大学世界史专业的学生李颖，在其硕士论文《1918年大流行对美国的影响初探》中这样写道：大多数学者认为1918年的大流感起源于美国，全球约有五千万到一亿人口由于感染流感而死亡。在美国，大流感造成了至少675000人死亡。这个数字与美国20世纪所有战争中死亡的人数相差无几。


1918年流感全球大流行的流行图[2,5]


“I had a little bird，its name was Enza，I opened up the window and in-flew-Enza．”[7]这首隐含流感的歌谣是大流感期间孩子们跳绳时所唱的，从中也反映出大流感的波及范围之广、影响之远。意思是我有一只小鸟，它的名字叫Enza，我打开窗户，Enza飞了进来。运用谐音的手法，把in-flew-Enza和influenza联系了起来，前者是英语中的一个倒装句，意思是Enza(这只小鸟)飞了进来：后者是一个英文单词，读音与前者一样，意思是流感。
近现代社会的流感大流行，大约有五次。在表1中有简单概述。笔者最直观深刻的印象来自于2009年在某沿海省份的省级医院培训的经历。当时在ICU轮转，正好收治了一名H1N1流感病毒感染后继发曲霉菌和金葡菌感染的病例，患者病情危重。当时作为刚经历过SARS后第一次全国范围的呼吸道病毒大流行，政治上给予了高度重视，患者的资料是保密的。医院各级层面上全力以赴，仅抗细菌和真菌等药物治疗每天的花费就是过万的。幸运的是1个多月以后，该患者病情好转，出院带药门诊随访。从发病到出院，患者从一个一百六七十斤的壮小伙，变成体重不足百斤的虚弱青年。令人唏嘘。这是笔者在培训期间跟踪的最后一名患者，此后笔者也正式的作为一名抗感染专业临床药师走上感染性疾病诊疗的道路。
表1 近现代流感大流行概要[4]




易变
流感病毒表面分布有血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）是流感病毒最重要的表面抗原，是中和抗体的主要靶点。但是这两个靶点的遗传多样性非常高，有不同的HA和NA亚型，在此基础不同的组合导致其亚型有上百种之多。其中的一些亚型具有较高的致病性，有一些亚型家禽、家畜是其保存宿主。比如这几年我们听到的比较多的甲型禽流感H5N1、H7N9。而对于人类而言，H1N1和H3N2长期在人群中流行，每年均有不同程度的持续爆发，也被称为季节性流感。目前的疫苗也主要是针对它们。[9]因此目前通行的方式是将流感病毒粗分为季节性流感、禽流感和其他动物源性流感（比如猪流感）。我国卫计委和CDC在2013年将H1N1和H3N2、B型一起作为季节性流感（流行性感冒），纳入国家法定传染病的丙类。而禽流感H7N9作为乙类传染病[21]。
由于流感病毒的复制无RNA校正酶参与，所以RNA聚合酶每复制大约1万个核苷酸就会出错。流感病毒存在两种形式的变异方式，即抗原漂移和抗原转变，前者在甲型和乙型流感中都会发生，后者主要发生在甲型流感中。抗原漂移使得感染过的宿主可以再次发生感染。抗原转变使病毒可以产生新的亚型，并且不同保存宿主的病毒之间可以重配发生变异，而跨越物种的屏障直接感染人类。比如2009年流感大流行的甲型H1N1病毒[A(H1N1)pdm09]就是来源于禽、猪和人的重配株。[9]而2013年开始，高致死率的H7N9病毒在美国和中国的反复流行，由于其死亡率甚至高达40%，引起了全球范围的广泛关注。


图 2013-2017年中国H7N9的流行趋势[19]


预防
流感在不同地理、气候、季节的流行特征目前尚不明确。每年的流行株也不完全清楚。为此，WHO在1952年建立了全球流感监测网络（GISN），中国疾病预防控制中心（CDC）也建立了自己的流感监测网络。每周的周报就是出自于此。尽管已经建立了相关的网络，但是对于流感的预警和监测、控制工作仍然是世界性的难题。
在今年流感季来临之前，BMJ上发表了题目为“ How can we prepare better for influenza epidemics？”的预警文章。文章提出目前针对流感的疫苗防范的策略主要是三方面，即疫苗接种、抗病毒药物和卫生干预（指相关的感控措施）。
疫苗
前文中提到目前针对流感的预防主要是针对主要感染人的A（H1N1）和A（H3N2）季节性流感，以及B型流感的预防。B型常见的流行株系有两种，分为Yamagata系和Victoria系。目前常用的流感疫苗为三价疫苗，主要是覆盖A（H1N1）、A（H3N2）以及B型两个株系的二选一。二选一具体的选择，每年在流感季WHO会根据监测的情况分南北半球给予推荐意见。我国流感的疫苗现在广泛使用的也是这样的三价疫苗，企业根据我国现行版《中国药典（2015版）》第三部分的规范按照WHO的建议每年有所调整。但是这样的“押宝”毫无疑问是可能出现失误的。今年WHO公布的北半球2017-2018流感疫苗的组分建议为

• an A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09-like virus;
  [/*]
• an A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-like virus;
  [/*]
• a B/Brisbane/60/2008-like virus.
  [/*]

而非常遗憾的是，根据中国流感监测周报49、50、51、52四周的情况来说，目前在国内流行的B型主要是Yamagata系。所以显而易见的是，今年的押宝押错了。
之所以会出现这样的问题是由于流感疫苗的发展和技术现状造成的。1940年首次分离到B型流感病毒，1958年开始研究针对A（H2N2）和B型的二价疫苗，1978年A（H1N1）的重新出现，导致了三价疫苗的问世，后面就一直为三价疫苗了。针对B型两个株系交替。2012年起WHO建议在三价的基础上，也推荐同时覆盖两个株系的四价疫苗生产，目前国外已经有葛兰素史克、赛诺菲、阿斯利康等公司生产四价疫苗，中国也有一些企业在申报，但是目前仍未有上市。如今年这种“押宝”押错了的情况，历史上也出现过，但是调整重新生产涉及法律和时效的原因，很难及时更换。[9]
此外，我们流感病毒的疫苗列为二类疫苗，采用自费、自愿接种的方式。加之宣传力度不足、群众信任不足等多方面的原因，接种率一直不理想，并且也确实有一些研究认为由于流感的高变异性，接种疫苗的作用有限。根据流感监测周报第49-52周的数据来说，除了无法覆盖的Yamagate系外，仍有45%左右的覆盖率（估算方法是按流感周报中数据，将所有阳性例数扣除BY系的占比），因此，疫苗接种仍然是首选且有效的预防方式[1]。对于高危人群尤其建议接种。需要提醒的是，没有特殊情况，流感的接种建议是每年接种一次。



图片来自于www.shutterstock网站
药物
目前针对流感治疗和预防的药物，大体分为烷胺类、神经氨酸酶抑制剂类和其他（利巴韦林、中成药等）。根据流感监测周报的数据显示：2017年4月以来，耐药性监测显示，所有甲型H1N1和A（H3N2）亚型流感毒株均对烷胺类药物耐药，所有甲型A（H3N2）亚型和B型流感病毒均对神经氨酸酶抑制剂敏感。部分甲型株H1N1对神经氨酸酶抑制剂敏感度降低。对于流感的预防和治疗而言，目前药物中，烷胺类已经认为全部耐药，没有临床价值，包括金刚烷胺、金刚乙胺以及部分含这两种成分的复方制剂。而利巴韦林，业内普遍认为其对于常见的呼吸道病毒几乎没有任何实际价值，且由于其强致畸性和不良反应而应避免使用。
现有药物的推荐神经氨酸酶抑制剂在我国已经上市的有奥司他韦、扎米那韦和帕拉米韦。在很多的指南中目前奥司他韦都是针对流感病毒的首选药物。在今年全国性流感流行的背景下，很多地区奥司他韦已经一药难求，特别是针对儿童，我们现在仅有一家企业生产儿童颗粒剂型。扎米那韦和帕拉米韦通常仅作为重症流感或者耐药的替代治疗。
关于药物的争议
对于奥司他韦的争议自从该药上市就不曾间断过。奥司他韦是1999年首先上市，研发企业为罗氏，商品名“达菲”。由于先前罗氏对前期的多项试验数据一直未予公布，一直被业内诟病。有日本学者曾指出其具有说明书和前期研究重视不够的精神系统疾病，2013年发表在BMJ（PMID23881998）上的文章报道了1999-2012年间FDA收集的不良反应报道，其中行为异常、精神症状、谵妄、幻觉、视觉障碍等风险评分在29.35～8.41不等，并且有威胁生命、致死等相关报道。这充分说明了奥司他韦并没有我们认知的那么安全。
有效性方面的诟病也从未间断过。2016年发表的meta分析显示，奥司他韦对于A（H1N1）不能减少死亡率，但可以轻度缩短病程约16.8h。[11]这个时间对于轻到中度流感可能意义相比于重症流感来说就不那么充分了。所以后面一些研究和推荐的建议都是针对重症流感而言的，而且欧洲和美国感染病学、儿科学会对于流感治疗的价值也是针对感染后48h而提出的。但是也有一些专家和共识认为，对于已经超过48h的病例仍旧可能获益。并且相关的研究也从未间断过。有不少这两年的研究证实其对于儿童、乙型流感、重症患者的使用价值，其中一些发表在权威期刊上。[12-16]
值得一提的是，2009年全球性H1N1流感病毒流行的时候，WHO总干事陈冯富珍女士宣布大流行（pandemic）【注：大流行是流行病学上的专有名词，通常指不仅限于一个国家的，高发病率死亡率，血清型和最初相比存在一定的变异[17]】。但是在2010年BMJ就在其杂志上对WHO宣布大流行的明确提出了批评意见，指责其宣布过于草率，涉及药企的经济利益[18]。


WHO和陈太也进行了公开的驳斥。现在WHO官方网站上仍然可以见到相关文章。由于现有证据的不充分性，WHO的必须药品清单中在今年对奥司他韦从“必须”降为“补充”，并且限用于重症流感。
笔者认为，临床上对于普通感冒和流感的鉴别存在一定难度，对于其他呼吸道传染病的鉴别也存在一定难度。奥司他韦仅限用于流感的治疗。而这种鉴别诊断无论对于专业医务人员和患者仅从体征上都有相当的难度和误诊概率。因此，笔者建议专业的事情还是交给专业的人去做。美国CDC的官方网站上给出了对于重症流感的相关提示，笔者认为熟练记住这些内容对于及时救治重症患者更有帮助。
而明确诊断需要采集呼吸道标本送到各地市的CDC，CDC按《全国流感监测技术指南（2017 年版）》要求通常在24h内会出具检测结果。但是1天时间对于门诊患者的诊疗来说有点太长了。在儿科、急诊等人力短缺的科室，加之患者的情绪，家长的紧张，临床上会更倾向于优先处方奥司他韦的策略。这也在一定程度上造成了奥司他韦的滥用。然而需要警惕的是中国也存在一些奥司他韦耐药的暴发病例，流感周报上提及2017年4月以来3株H1N1是对神经氨酸酶抑制剂敏感性高度降低的，所以，过度使用势必增加这样的耐药形势。从某种程度上来说，也许不久的将来，能够快速、准确、并且数据能够上传云端进行数据监控的床旁的快速检测（point of care testing）工具的采用，能解决这种时效性的和不合理使用的矛盾。
今年流行的乙流，从笔者周围朋友的反馈来说，今年病例数多，但是重症病例相对较少。建议临床在诊疗中以更加审慎的态度使用。在刚刚公布的《中国流行性感冒诊疗方案（2018年版）》[23]中大家认真阅读也可以发现，对于神经氨酸酶抑制剂的推荐建议也是针对重症患者而言的。
哪些情况提示可能是重症[20-23]：
根据美国CDC的提示：
儿童：1呼吸急促或呼吸困难；2皮肤紫绀；3没有足量饮水；4无法唤醒或无法互动交流；5易怒，不愿意被关着；6流感样症状改善，但是症状变为发热和咳嗽加重；7发热伴皮疹。
成人：1呼吸困难或呼吸短促；2胸痛或腹痛，或压迫感；3突然的头晕；4意识混乱；5严重或持续的呕吐；6流感样症状改善，但是症状变为发热和咳嗽加重。
除上述症状外，如果婴儿出现下列任何症状应立即就诊：1无法进食；2呼吸困难；3哭时没有眼泪；4尿量显著减少，表现为尿布较前湿得少。
根据2018年1月8日，我国卫计委公布的流行性感冒诊疗方案（2018年版）：
出现以下情况之一者为重症病例：
1.持续高热＞3天，伴有剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛；2.呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀；3.神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等；4.严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；5.合并肺炎；6.原有基础疾病明显加重。
出现以下情况之一者为危重病例：
1.呼吸衰竭；2.急性坏死性脑病；3.脓毒性休克；4.多脏器功能不全；5.出现其他需进行监护治疗的严重临床情况。
卫生干预

传染病的传播包括传染源、传播途径、易感人群三个方面。对于传染源应积极治疗、隔离等干预，而传播途径由于流感主要通过空气气溶胶传播，因此避免去人口密集的场所、开窗通风、做好手卫生等方式是最常用的策略。易感人群的防护除了疫苗、药物，也包括戴口罩，适度运动增强抵抗力等方式。
在上海国际医院感染控制论坛官方微信“SIFIC感染官微”上近日用一种戏谑的方式进行了粗略的防控分级，微信的粉丝用户大部分为全国各医疗机构感染防控方面的人员。结果在几百例不记名的投票中，大部分医院仅仅做到了“不作为”、“发通知”、“重点人群、重点科室宣教”等几个比较浅的层面。这说明了在医疗机构更有针对性的措施并不充分。近日，各媒体上面都报道了儿科、急诊爆满的新闻，这更增加了流感在院内感染控制的难度。
同时，根据CDC发布的传染病专报第111期（2017年12月28日 ），近期诺如病毒、轮状病毒等儿科常见病也呈现明显的流行趋势。这更加剧了儿科、急诊、呼吸、消化等临床科室的诊疗压力。医改对于儿科、急诊科的部分短视政策、感控重视程度不够和投入不足、家长的焦虑和恐慌等多方面的原因在这个雾霾的冬天让这种压力暴露得更加充分。


上图为笔者根据我国CDC网站每个月公布的法定传染病数据中流行性感冒的发病数整理得到的趋势图[22]，大家可以明显看出来，每年冬春交替的季节，12月-3月期间都是流感的高发季节，有些年份还会在夏季有一定程度流行。可以明显发现，流感的暴发呈周期性，每年的1-2月才是高峰期。所以这种儿科和急诊的压力还将继续持续。
结语
根据WHO的监测情况，全球范围来说，目前仍然没有全球范围的大流行，亚洲地区


图 WHO公布的东亚地区流感流行情况


仍然处于流行的中低水平，但是中国大陆的疫情呈上升趋势，中国台湾的情况和大陆差不多，也是上升趋势，B型占主要，而香港地区流行趋势较低。而从全球来看，目前北半球流感活动稳步上升，南半球活动下降且处于非流行季节水平，美国主要为H3N2，欧洲则是H3N2和B型的共流行，目前暂时没有全球性大流行的趋势。
流感目前已经不局限是医疗卫生领域的问题，显然已经成为整个社会的问题。华东师范大学世界史专业的学生李颖，在其硕士论文《1918年大流行对美国的影响初探》中这样写到：除了死亡，除了在幸存者中徘徊不去的并发症，除了流感病毒导致的20世纪20年代的困惑、背叛、痛苦和虚无主义之外，1918年大流感也留下了其他的东西。人类在全球范围内制定了国际卫生合作计划。美国多个部门也因此开始建立起相应的机制。
在其论文总结部分，写到“当大的流行病真正来临的时候，那些身居要职的权威人士必须降低可能离间这个社会的恐慌。”对于呼吸道传染病的恐惧，在中国表现的最充分的是2003年的SARS，而随着卫生事业的进步，信息透明程度已经越来越高，公众有更多的途径了解基本的情况，明确相应的诊断、预防和治疗策略，在微信等媒体上有谣言流行的时候，也有更多的公益力量进行辟谣和正面积极的宣传。我们能够看见各方的努力，但是我们也需要有足够的警惕。
WHO官方网站上有一部宣传片“流感：无法预测的威胁。”如今我们已经有了较多的认识。
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