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发表于 2011-4-23 18:07:08
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抗菌药物的作用机制
抗菌药物必须对病原菌具有较强的选择性毒性作用，对病人不造成损害。根据对病原菌作用的特殊靶位不同，将抗菌药物的作用机制分为四类（表1)对抗菌药物机制的了解，是临床合理选用抗菌药物和细菌耐药性研究的基础。
表1抗菌药物的主要作用部位
细胞壁 细胞膜渗透性 细胞蛋白质合成 核酸合成
β-内酰胺类 多粘菌素类 氯霉素 磺胺药
万古霉素 两性霉素B 四环素类 甲氧苄胺嘧啶
杆菌肽 制霉菌素 红霉素 利福平
环丝氨酸 酮康唑 林可霉素类 喹诺酮类
氨基糖苷类
干扰细菌细胞壁的合成 细菌（除支原体外）具有哺乳动物所没有的细胞壁，革兰阳性和革兰阴性细菌细胞壁的组成不尽相同，其主要组分均有肽聚糖。在革兰阳性菌的肽聚糖层中穿插有大量的磷壁酸，革兰阴性菌肽聚糖层外尚有外膜。
β-内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成中所需的转肽酶反应，阻止肽聚糖链的交叉连结，使细菌无法形成坚韧的细胞壁。细胞失去细胞壁的保护作用，在相对低渗环境中变形、裂解而死亡。
β-内酰胺抗生素可以与细胞膜上的一组蛋白质共价结合，称其为青霉素结合蛋白（penicillinbinding proteins, PBPs)。这类蛋白质参与细胞壁肽聚糖的合成，为青霉素作用的主要靶位。研究表明，PBPs可分为两大类，一类为低分子质量PBPs (4000～5000)，主要与DD-羧肽酶活性有关，影响细胞的分裂和形态改变，对细菌生存似乎不是必需的。另一类为高分子质量PBPs(60000～140000)，具有转肽酶(transpeptidase）和转糖基酶(transglycosylase）活性，对细菌的生存是必需的。大肠埃希菌有7种PBP,青霉素与PBPla和PBPlb结合造成细菌迅速溶解，而与PBP2和PBP3结合使细菌分别变成不稳定的球形体和丝状体，最终引起细菌死亡。PBP4～6与抗生素结合后没有任何形态改变，不会导致细菌死亡。金黄色葡萄球菌有4种PBP，主要功能在PBP1～3。
影响细胞膜的功能 多粘菌素类的分子有两极性，亲水性端与细胞膜的蛋白质部分结合，亲脂性端与细胞膜内磷脂相结合，使细胞膜裂开，导致细胞内成分外漏，细菌死亡。两性霉素B和制霉菌素与真菌细胞膜上的固醇类结合，酮康唑抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成，使细胞膜通透性增加。细菌细胞膜缺乏固醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效。
影响蛋白质的合成 细菌与哺乳动物细胞合成蛋白质的过程基本相同，两者最大的区别是核糖体的结构和组成不同，这就为抗生素的选择性毒性作用提供了条件。许多抗生素均可影响细菌蛋白质的合成，但作用部位及作用阶段不完全相同。氨基糖苷类及四环素类主要作用于30S亚单位，氯霉素、红霉素和林可霉素类则主要作用于50S亚单位。
影响核酸代谢的药物 利福平可与依赖于DNA的RNA多聚酶结合，从而抑制mRNA的转录。喹诺酮类药物主要作用于细菌DNA复制过程中的DNA旋转酶(gyrase）而抑制细菌繁殖。哺乳动物细胞的DNA旋转酶的结构功能与细菌的DNA旋转酶不同，因此不受喹诺酮类药物的影响。磺胺类药物与对氨基苯甲酸（PABA）的化学结构相似，二者竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成减少；或磺胺药代替PABA后形成无效化合物，影响核酸的合成，抑制细菌生长繁殖。甲氧苄胺嘧啶(TMP)与二氢叶酸分子中的蝶啶相似，能竞争抑制二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸的生成受到抑制。因此，TMP与磺胺药合用（如复方新诺明）有协同作用。
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发表于 2011-4-23 18:07:00
